Messaggi chiave

• monarchE è uno studio clinico randomizzato, di fase 3, in aperto, che ha precedentemente dimostrato un miglioramento significativo in termini di sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) e sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS) con abemaciclib + terapia endocrina (ET) rispetto a ET da sola nel trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario precoce (EBC) HR+/HER2-, con linfonodi positivi e ad alto rischio.
• Vengono qui presentati i risultati di sopravvivenza globale (OS) emersi dalla seconda analisi ad interim prepianificata dello studio, insieme ai dati aggiornati di IDFS e DRFS.
• A un follow-up mediano di 42 mesi, l’aggiunta di abemaciclib all’ET ha prodotto un miglioramento dei tassi di IDFS e DRFS a 4 anni, dal 79,4 all’85,8% (differenza assoluta: 6,4%) e dall’82,5 all’88,4% (differenza assoluta: 5,9%), nonché un incremento dei tassi di IDFS a 4 anni rispetto a quelli a 2 e 3 anni (differenza assoluta: 2,8 e 4,8% rispettivamente), a indicare l’esistenza di un beneficio durevole oltre il completamento del trattamento in studio.
• Malgrado i dati di OS siano ancora immaturi, il minor numero di decessi segnalati nel braccio sperimentale rispetto ai controlli suggerisce l’emergere di un segnale di sopravvivenza a favore di abemaciclib.
• L’esposizione prolungata all’inibitore CDK4/6 non si è associata all’identificazione di nuovi segnali di sicurezza.

Background

Cosa c’è di noto su questo argomento?

• Nello studio monarchE (NCT03155997), abemaciclib (un inibitore CDK4/6) somministrato in associazione a terapia endocrina (ET) nel setting adiuvante ha prodotto un miglioramento significativo e clinicamente rilevante in termini di sopravvivenza libera da malattia invasiva (IDFS) e sopravvivenza libera da recidiva a distanza (DRFS) in pazienti affetti da carcinoma mammario precoce (EBC) HR+/HER2-, con linfonodi positivi e ad alto rischio.
• A questo studio ha fatto seguito l’approvazione di abemaciclib come terapia adiuvante in tale popolazione di pazienti.
• Vengono ora presentati i risultati di efficacia emersi da un’analisi ad interim prespecificata di sopravvivenza globale (OS IA2), la cui conduzione era prevista a 2 anni dall’analisi primaria.

Come è stato condotto questo studio?

• I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere ET per un massimo di 10 anni ± abemaciclib per 2 anni (periodo di trattamento dello studio).
• L’EBC è stato definito ad alto rischio in presenza di ≥4 linfonodi ascellari (ALN) positivi, oppure 1-3 ALN positivi con malattia di grado 3 e/o tumore di dimensioni ≥5 cm (coorte 1).
• Il biomarcatore di proliferazione Ki-67 è stato valutato centralmente in tutti i pazienti con campione tissutale disponibile. Ciò ha portato all’inclusione di un ulteriore piccolo gruppo di pazienti che presentavano 1-3 ALN positivi e un indice Ki-67 valutato centralmente ≥20% come unica caratteristica ad alto rischio (coorte 2).
• La popolazione intent-to-treat (ITT) ha incluso sia la coorte 1 (5120 pazienti) sia la coorte 2 (517 pazienti).
• Gli hazard ratio (HR) sono stati stimati utilizzando il modello dei rischi proporzionali di Cox.

Risultati

Cosa ha evidenziato questo studio?

• A un follow-up mediano di 42 mesi, tutti i pazienti avevano interrotto il trattamento con abemaciclib.
• I dati di IDFS e DRFS supportano l’esistenza di un beneficio durevole oltre il periodo di trattamento. Nella popolazione ITT, gli HR di IDFS e DRFS sono risultati pari a 0,664 (IC 95%: 0,578-0,762) e 0,659 (IC 95%: 0,567-0,767), rispettivamente, corrispondenti a un miglioramento nei tassi di IDFS e DRFS a 4 anni dal 79,4 all’85,8% (differenza assoluta: 6,4%) e dall’82,5 all’88,4% (differenza assoluta: 5,9%).
• La costante separazione delle curve si è associata a un aumento del beneficio assoluto nei tassi di IDFS a 4 anni rispetto ai tassi di IDFS a 2 e 3 anni (differenza assoluta: 2,8 e 4,8% rispettivamente).
• Malgrado i dati di OS fossero ancora immaturi, il numero di decessi osservati nel braccio abemaciclib più ET è stato inferiore rispetto al braccio con sola ET (157 [5,6%] vs 173 [6,1%], HR 0,929 [IC 95%: 0,748-1,153], p = 0,503), a suggerire che il robusto beneficio in IDFS e DRFS iniziava a tradursi in un HR di OS numericamente favorevole.
• All’interno della coorte 1, come precedentemente descritto, un indice Ki-67 ≥20% è risultato associato a una prognosi peggiore, ma gli effetti osservati del trattamento con abemaciclib sono stati simili a prescindere da tale indice.
• Non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.

Conclusioni e prospettive

Qual è l’impatto di questo studio sulla pratica clinica?

• Il beneficio clinicamente significativo dell’aggiunta di abemaciclib all’ET nel trattamento adiuvante dell’EBC HR+/HER2- con linfonodi positivi e ad alto rischio persiste oltre il completamento della terapia con abemaciclib, come dimostrato da un aumento del beneficio assoluto in IDFS e DRFS a 4 anni.
• Sebbene i dati di OS siano al momento ancora immaturi, il minor numero di decessi osservati nel braccio abemaciclib rispetto al braccio ET suggerisce l’emergere di un segnale di sopravvivenza a favore di abemaciclib.